Первые лекарственные вещества люди находили эмпирически из того набора, который создала природа. Это были растительные вещества, вещества животного происхождения, а иногда – минералы. Позже люди научились определять, какое именно вещество несет облегчение или исцеление или может предотвратить болезнь, и стали эти вещества синтезировать искусственно. А уже во второй половине XIX века ученые научились синтезировать лекарства, не существующие в природе. Очередная революция в этой области, похоже, разворачивается прямо сейчас – с подключением к созданию лекарств технологий искусственного интеллекта (ИИ). Возможно, это начало новой эры и надежд на то, что в скором времени станет возможным разрабатывать персонализированные лекарства от всех серьёзных заболеваний, подогнанные под генотип конкретного пациента.
О том, как разрабатываются лекарства сейчас, можно ли им доверять и что нас ждет в будущем, в интервью Радио Свобода рассказывает Дмитрий Киреев, профессор школы фармацевтики Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, США. Дмитрий возглавляет лабораторию Вычислительной биофизики и молекулярного дизайна при Центре интегративной химической биологии и открытия лекарств. В 1990-е годы Дмитрий Киреев был одним из пионеров применения искусственного интеллекта в области анализа молекулярных структур. До UNC-Chapel Hill он проработал 11 лет в фармацевтической компании "Санофи", где руководил группой компьютерного конструирования лекарств в исследовательском центре компании в Монпелье (Франция).
– Что такое лекарство? И как их разрабатывали до вступления в игру искусственного интеллекта?
В среднем, с учётом всех неудачных проектов, одно лекарство обходится компании в 1–2 миллиарда долларов
– Примерно к девяностым годам прошлого столетия быстрый прогресс в областях генетики и молекулярной биологии привел к лучшему пониманию молекулярных механизмов болезни и к формированию новой парадигмы в разработке лекарств. Она актуальна и сейчас. Эта парадигма основана на том, что болезнь вызвана "поломкой" или неправильным функционированием одного или нескольких белков. Причиной такого дефекта может быть, например, мутация в гене, кодирующем этот белок. Иногда же болезнь, например раковая опухоль, использует вполне исправный белок для своего функционирования и защиты от нашей иммунной системы. Соответственно, если найти способ временно или постоянно отключить такой белок, то болезнь, или хотя бы её наиболее неприятные симптомы, могут отступить. В фармацевтической промышленности такие белки принято называть белками-мишенями. Общее число потенциальных мишеней в человеческом организме оценивается примерно в 10,000. Когда для какой-либо болезни биологи обнаруживают такой белок-мишень, в игру вступают разработчики лекарств и начинают поиск лекарственного вещества, которое сумело бы отключить "неправильный" белок, наносящий вред организму. Поиск, как правило, начинается со скрининга (то есть массивного тестирования) больших коллекций химических веществ на их способность связываться с мишенью. Иногда такой скрининг проводится с помощью компьютеров. Однако одной только способности тесно связываться с мишенью недостаточно для того, чтобы химическое соединение могло бы использоваться в качестве лекарства. После стадии скрининга начинается долгая работа большой группы людей, включающей медицинских и компьютерных химиков, биохимиков, структурных и молекулярных биологов и физиологов. В ходе этой работы синтезируются и тестируются сотни, а то и тысячи соединений до тех пор, пока не обнаружится соединение, обладающее целым набором свойств. Эти свойства должны включать биологическую активность в клеточных культурах и на животных, способность проникать в организм не будучи уничтоженным метаболизирующими ферментами и, конечно, низкую токсичность. Такое вещество мы и называем лекарством (его судьба, правда, будет оставаться неясной в течение ещё нескольких лет, до окончания клинических испытаний и получения одобрения на коммерческую эксплуатацию). Осуществление таких масштабных проектов стало возможным благодаря одновременному развитию множества технологий, таких как разрешение пространственной структуры белков, миниатюризация и роботизация процесса скрининга и, конечно, компьютерных методов конструирования и предсказания свойств лекарств. В больших фармацевтических компаниях одновременно ведутся сотни проектов, результатом каждого из которых может стать новое лекарство. Большинство этих проектов будут прекращены на ранней стадии, но иногда может потребоваться 8–10 лет и больше сотни миллионов долларов только для того, чтобы выяснить, что изначальная гипотеза о роли белка X как мишени для лечения болезни Y оказалась неверной. И при том, что стоимость одного удачно завершённого проекта разработки равна 100–150 миллионам долларов. В среднем, с учётом всех неудачных проектов, одно лекарство обходится компании в 1–2 миллиарда долларов.
До принятия на вооружение современной, молекулярной парадигмы лекарства находили эмпирическим путем – методом проб и ошибок (хотя нужно отметить, что пробы, ошибки, а главное – удачи продолжают играть существенную роль и до сих пор). При синтезе новых соединений медицинские химики, как правило, вдохновлялись природными веществами, а результаты их работы тестировали на животных, а то и на самих себе. Это был очень долгий процесс, и открытые в те "доисторические" времена лекарства часто не удовлетворяли современным стандартам качества и безопасности. В частности, серьёзным тревожным звонком, давшим начало постепенному усилению контроля безопасности лекарств, послужила история с талидомидом. Это лекарство было выведено на рынок в 1957 году как снотворное и успокоительное средство, часто рекомендуемое беременным женщинам. Вскоре оказалось, что лекарство обладает сильнейшим тератогенным эффектом (то есть приводит к разнообразным деформациям плода). Тысячи новорожденных появились на свет инвалидами, часто без рук и без ног.
– Какую роль в процессе разработки лекарств может играть искусственный интеллект?
– В последние 20 лет методы искусственного интеллекта зарекомендовали себя как эффективнейшее средство для распознавания и генерирования изображений и речи. Именно эти качества нашли своё применение и в разработке лекарств. Тут нужно оговориться, что термин "искусственный интеллект", в его нынешнем толковании, не несёт на себе никакой метафизической или экзистенциальной нагрузки. Этим термином всего лишь принято объединять совокупность инженерных решений, использующих глубокое обучение компьютерных нейронных сетей. Соответственно, те же решения, что позволяют отличить картинку кошки от картинки собаки, можно использовать для того, чтобы опознать химическое соединение, способное связываться с интересующим нас белком, или соединение, которое в виде таблетки успешно доберётся до нужного органа. А те же нейронные сети, которые переводят тексты с одного языка на другой в наших интернет-браузерах, смогут сгенерировать формулу абсолютно нового химического соединения с заданными биологическими свойствами. Однако успешное решение всей совокупности задач, которое могло бы привести к радикальному сокращению времени и рисков процесса разработки лекарств, зависит не только и даже не столько от мощи компьютеров и головокружительной глубины нейронных сетей, сколько от качества, количества и разнообразия данных, используемых для их обучения. Нетрудно вообразить, что нейронной сети, которой "показали" десять тысяч фоток с котиками, но всего одну с собакой, да и ту не очень качественную, вряд ли стоит доверять ответственную функцию фейсконтроля на входе в частный ночной клуб для кошек. К сожалению, именно таково нынешнее состояние с данными, которые были бы необходимы для полной и безоговорочной победы компьютеров над всеми болезнями. Так, например, в свободном доступе можно найти те или иные данные, относящиеся к ранним этапам процесса открытия лекарств для миллионов химических соединений. Такими данными могут быть: способность связываться с теми или иными белками, активность в клеточных культурах, пространственные структуры соединений, связанных с белками-мишенями, и другие. При этом счёт соединениям, для которых есть надежные количественные данные об их эффективности в клинических испытаниях, идёт скорее на сотни. Этого совершенно недостаточно для обучения нейронных сетей предсказанию результатов главного в жизни лекарства экзамена – клинических испытаний. Однако даже решение искусственным интеллектом промежуточных задач уже привело к значительному сокращению этапа доклинических исследований (по предварительным оценкам, с пяти-шести до трёх-четырёх лет). На первый взгляд, может показаться, что в масштабах полного цикла разработки (от 8 до 12 лет) два сэкономленных года не делают погоды. Однако и эти два года позволят спасти тысячи дополнительных жизней и позволить компании перераспределить ресурсы в пользу других, важных и интересных проектов.
– Есть много людей, которые предпочитают лечиться натуральными средствами, только потому что они натуральные. Действительно ли натуральные лекарства чем-то лучше синтезированных?
Требования и к натуральным веществам, и к искусственным совершенно одинаковые
– Конечно, нет. Во-первых, природа "намеренно" производит множество заведомо токсичных веществ. Есть природные яды, убивающие моментально, и есть такие, которые могут накапливаться в организме и убивать медленно. Кроме того, нет никаких эволюционных механизмов, "поощряющих" синтез, скажем в растениях, веществ, которые были бы предназначены природой для лечения какого-либо вида человеческих болезней. И не нужно забывать, что само наше тело является просто кладезью натуральных веществ, которые, тем не менее, никак не препятствуют развитию в нас самых неприятных болезней. Поэтому независимо от того, является ли лекарство природным веществом или продуктом работы медицинских химиков, оно должно пройти все этапы тестирования и клинических испытаний, в ходе которых их проверят как на токсичность и мутагенные эффекты, так и на эффективность. То есть требования и к натуральным веществам, и к искусственным совершенно одинаковые. Есть химики, специализирующиеся на исследованиях свойств натуральных веществ и их потенциала в качестве лекарств. Поэтому кандидатом в лекарства может стать и натуральное вещество и получить финансирование на доклинические и клинические испытания. Нельзя, конечно, отрицать и того, что природное вещество будет гораздо труднее продвинуть на рынок, так как его эксклюзивную коммерческую эксплуатацию нельзя будет защитить с помощью патента.
– Что бы вы сказали тем людям, которые говорят, что фармацевтические компании заинтересованы в том, чтобы распространять болезни, например коронавирус?
– Безусловно, у фармацевтических компаний есть, мягко говоря, склонность к лоббированию своих интересов. Они делают всё, что возможно в легальном поле (и даже всё возможное для расширения легального поля), чтобы, например, расширять спектр применения своих лекарств или чтобы не допустить государственного регулирования цен на свою продукцию. Однако такое откровенно преступное предприятие, как, скажем, намеренная разработка вируса с целью спровоцировать эпидемию, потребовало бы скоординированных усилий множества людей. Кто-то из них могут оказаться прожженными циниками и добросовестно выполнять порученную им работу, но большинство из них сделают всё, чтобы о преступной затее узнала пресса и правоохранительные органы.
– Сейчас появились и даже получили экстренное одобрение два препарата от COVID-19. Как они устроены и можно ли им доверять?
– Действительно, осенью этого года два независимо разработанных препарата были одобрены как лекарства от ковида: молнупиравир компании Merck и паксловид компании Pfizer. Мне не приходилось видеть каких-либо упоминаний о применении искусственного интеллекта в разработке этих лекарств. В частности, про молнупиравир известно, что он начал разрабатываться еще в 2014 году как антивирусный препарат широкого спектра. К тому времени, когда началась эпидемия COVID-19, уже было известно, что это соединение подавляет коронавирусы, вызывавшие SARS и MERS. Также были проведены все необходимые исследования токсичности на животных, что позволило начать клинические испытания молнупиравира на самом раннем этапе эпидемии – в марте 2020 года. Эти испытания на людях были проведены в рекордно короткие сроки. Этому помогло, в частности, то, что болезнь протекает быстро и надежные данные об эффективности лекарств можно собрать в самые короткие сроки. Правда, по мере поступления и анализа данных эффективность оказывалась всё ниже и ниже по сравнению со значениями, рассчитанными из самых ранних данных. В конечном счёте 30 ноября наблюдательный совет FDA всё-таки с небольшим преимуществом проголосовал за выдачу лекарству одобрения на применение в экстренной ситуации.
– Как вы видите будущее развитие отрасли по разработке лекарств?
– С момента подключения к этому процессу искусственного интеллекта в этой индустрии появился совершенно новый игрок – компании, которые принято коллективно называть фармтехами или компаниями "Artificial intelligence (AI) first". Это означает, что главную роль на этапе доклинических исследований играет та или иная оригинальная технология на основе искусственного интеллекта. У нас пока нет достаточных данных, чтобы утверждать, что применение ИИ сделало процесс открытия более надёжным и предсказуемым. Однако уже ясно, что новые технологии позволяют его ускорить. Сейчас в экосистеме Кремниевой долины бродят идеи о том, что подключение ИИ может сделать открытие лекарств таким же предсказуемым, как создание новых электронных устройств. Техгиганты создают биомедицинские подразделения. Так, недавно Alphabet (холдинг, которому принадлежат Google и YouTube) объявил о создании под своим крылом новой компании, которая будет заниматься открытием лекарств с использованием ИИ.
– Чем занимается именно ваша лаборатория?
– Я и моя группа занимаемся как непосредственно открытием лекарств, так и разработкой новых методов для компьютерного конструирования биологически активных химических соединений с помощью нейронных сетей и анализа больших массивов данных. В проектах открытия лекарств центр, с которым ассоциирована моя лаборатория, работает в режиме миниатюрной фармацевтической компании. Эта структура была создана в 2008 году для того, чтобы биологи Каролины (таково официальное неофициальное название нашего университета) могли транслировать свои научные открытия о возможности использования определённых белков в качестве терапевтических мишеней в практические средства для лечения неизлечимых пока болезней. Для работы в центре искали специалистов с опытом работы в фармацевтических компаниях, желающих совмещать работу в привычном "промышленном" режиме, с работой над своими собственными исследовательскими проектами. Эта интересная перспектива и сорвала меня с насиженного места руководителя компьютерных химиков в Монпелье и перенесла за океан в Чапел-Хилл.
Помимо благородной миссии спасения жизней пациентов наша успешная работа поможет университету вернуть многомиллионные вложения в создание центра в виде отчислений от продажи прав на коммерческую эксплуатацию генерируемой нами интеллектуальной собственности (которая принадлежит университету). Ещё один важный результат нашей работы это поколения аспирантов, которые могут не только получить у нас уникальный опыт и набор умений, но и решить, свяжут ли они свою будущую жизнь с академической наукой или с научными исследованиями в частном секторе.
На сегодняшний день результатом нашего самого успешного проекта стало лекарство, готовое к началу второй стадии клинических испытаний. Цель испытаний – установить эффективность нашего лекарства для лечения так называемых твердых раковых опухолей, таких как саркомы, карциномы или лимфомы. Однако недавние исследования наших партнёров-биологов Шелтон Ирп, директора Центра лечения рака при Каролине, и Дугласа Грэма, директора детского госпиталя при университете Эмори в Атланте, Джорджия, позволяют надеяться на то, что биологический механизм, эксплуатируемый нашим лекарством, присущ самым разнообразным типам опухолей, включая несколько видов рака крови и легких. Дело в том, что белки-мишени, которые эти исследователи в своё время открыли, выполняют в раковых клетках несвойственную им функцию поддержания жизнедеятельности этих клеток и обороны от возможной "агрессии" со стороны иммунной системы больного. Наше лекарство помогает сломить эту линию обороны и позволит нашему организму справиться с болезнью.
Другое направление работы моей лаборатории связано с разработкой новых методов для компьютерного конструирования лекарств. Например, сейчас мы работаем над автоматизированной системой, в которой глубокие нейронные сети, обучаемые на больших массивах экспериментальных данных о пространственных структурах белков, связанных с химическими соединениями, смогут "выплавлять" новые биологически активные соединения непосредственно в активных центрах белков-мишеней. Кроме того, мы используем машинное обучение для повышения эффективности экспериментального скрининга миллиардов химических соединений в одной пробирке (эта перспективная технология называется ДНК-кодируемыми библиотеками).
Еще один интересный инструмент, которым мы пользуемся для исследования молекулярных структур и конструирования лекарств, называется молекулярной динамикой. Дело в том, что пространственная структура белка не статична. Белки "дышат" и могут переходить из одного состояния в другое, значительно меняя свою форму. При разработке некоторых классов лекарств мы обязаны принимать во внимание это четвертое, временное измерение структуры белков. Так, сейчас мы начинаем совместный проект с группой химической биологии профессора Линдси Джеймс при школе фармацевтике, где мы намерены использовать глубокие нейронные сети для их обучения на "дышащих" белках с целью лучшего понимания принципов действия нового класса лекарств, называемых "разрушители белков". В отличие от традиционных лекарств, которые временно и, как правило, частично блокируют функцию белка, "разрушители" могут полностью вывести все имеющиеся в клетке копии белка из обращения, запуская клеточные механизмы переработки белков. Кроме того, наша работа по изучению динамики белков часто помогает молекулярным биологам лучше понять роль белков, которые они изучают, в жизни живой клетки, – рассказал Радио Свобода Дмитрий Киреев.
