Фармацевтическая медицина не всегда способна справиться с тяжелыми хроническими заболеваниями. Нередко она предлагает пациентам препараты, которые хотя и помогают улучшить их самочувствие, но не излечивают саму болезнь. Если перестать их принимать, то проблемы возвращаются. Иными словами, медицина борется с проявлением болезни, но не с причиной. А причиной хронического заболевания почти всегда является какая-то поломка в клетке. К счастью, в двадцатом веке был открыт другой, так сказать, инженерный подход: найти и исправить эту поломку.
Одно из направлений в рамках этого подхода – применение стволовых клеток. Стволовые клетки – это своеобразный биологический запас молодости и здоровья любого живого организма, в том числе и человека. Их задача – воспроизводить другие клетки организма. В отличие от остальных клеток, стволовые клетки могут либо делиться очень много раз, воспроизводя себе подобных, либо превращаться в клетки специализированной ткани. Еще одно удивительное свойство стволовых клеток – они могут сами находить поломки в организме и устремляться туда, чтобы их починить, – своего рода "скорая помощь" самого организма. Они присутствуют в организме человека до самой смерти. Правда, их количество и качество с течением жизни значительно снижается. Именно поэтому чем старше человек, тем медленнее у него заживают любые повреждения.
Каждый новый организм начинается с одной-единственной стволовой клетки. После оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом образуется первая полноценная клетка организма с двойным набором хромосом, так называемая зигота. Она стремительно делится, порождая новые и новые клетки, которые организуются в ткани и органы, в согласии с записанной в них генетической программой. При этом потенциал новых поколений стволовых клеток уменьшается. Самые первые стволовые клетки, клетки "первого порядка", могут дать начало любым тканям, но последующие стволовые клетки, клетки "второго порядка", дают начало только определенным видам тканей. После рождения в организме присутствуют уже различные виды стволовых клеток. Среди них есть такие, которые работают постоянно. Это гемопоэтические – они отвечают за кровь, мезенхимальные – они отвечают за кости и хрящи, и тканеспецифические стволовые клетки, например, кожи и кишечника.
И отдельно следует поговорить о плаценте и пуповине. Они необходимы, пока ребенок находится в утробе, так как соединяют плод с матерью, а после рождения ребенка их рассматривают как "биологический мусор" и выбрасывают. Однако стволовые клетки, которые находятся в этих тканях, имеют огромную ценность, потому что именно они обладают очень большим потенциалом для лечения болезней.
Сама идея лечения стволовыми клетками на первый взгляд очень проста. Когда у человека нарушается какой-то механизм на клеточном уровне, нужно трансплантировать в организм пациента здоровые стволовые клетки, которые, размножившись, заменят больные клетки здоровыми. Идея проста только в теории, и терапия с использованием стволовых клеток по-прежнему применяется достаточно узко, хотя и рассматривается как имеющая большой потенциал в других случаях.
О том, какие варианты решения проблем может предложить клеточная терапия на сегодняшний день и какие у нее перспективы в будущем, Радио Свобода спросило ученых, занимающихся изучением потенциала стволовых клеток для лечения болезней: профессора Университета Стони Брук (США) Григория Ениколопова, лаборатория которого изучает стволовые клетки мозга взрослого человека, и основателя группы компаний "Гемафонд", которая исследует и внедряет передовые клеточные технологии, Ярослава Исакова.
– Какие самые распространенные заболевания можно лечить при помощи стволовых клеток на сегодняшний день?
Я.И.: Вся тема стволовых клеток началась с пересадки клеток костного мозга с целью лечения заболеваний крови. В основном здесь идет речь о различных видах онкологических заболеваний. Это лечение применялось уже во второй половине ХХ века еще до того, как начался бум на стволовые клетки. И до сих пор только оно является стандартным и общепризнанным методом. Интересно, что такая трансплантация дает возможность вылечить и некоторые сопутствующие хронические заболевания. Если становится очевидно, что пересадка клеток костного мозга необходима, то можно выбрать такого донора, чьи стволовые клетки будут иметь определенные свойства и будут бороться с сопутствующим заболеванием. Ярким примером являются два пациента, излечившихся таким путем от ВИЧ. Первый, пациент, Тимоти Рэй Браун, был излечен в 2007 году, его называют "берлинским пациентом". А о полном излечении второго, "лондонского пациента", врачи объявили недавно, в начале 2019 года. Их истории излечения очень похожи: помимо ВИЧ у обоих пациентов развились дополнительные онкологические заболевания крови, для лечения которых нужна была пересадка костного мозга. Им обоим была проведена трансплантация донорских гемопоэтических стволовых клеток. При этом им подобрали не просто доноров, стволовые клетки крови которых им подходили. Им подобрали донорские клетки, содержавшие определенную мутацию: в отличие от нормальных, у мутированных клеток отсутствовал белок-предатель. Вирус использует такой белок как троянского коня, чтобы проникнуть в лимфоциты. Соответственно, если этот белок отсутствует, то вирус не приживется в организме, поскольку не может попасть внутрь клетки. В результате оба пациента излечились от ВИЧ.
– Не меньшую сенсацию произвело излечение японского пациента от шизофрении, которое так же, как и в первых двух случаях, являлось результатом пересадки гемопоэтических стволовых клеток костного мозга в ходе лечения рака крови. Причем в последнем случае это был побочный эффект, оказавшийся сюрпризом для самих врачей.
Я.И.: Но при этом следует понимать, что ни для ВИЧ, ни для шизофрении такой метод лечения не является стандартным. Стандартным он является для лечения различных форм рака крови, а побочные положительные эффекты – это пока что некий бонус, результат удачных экспериментов. Тем не менее, эти эксперименты доказывают, что такой путь излечения возможен и, соответственно, надо продолжать работу в этом направлении. Помимо онкологии крови существует достаточно большое количество болезней, для которых метод трансплантации стволовых клеток может работать и сейчас находится в стадии клинических испытаний. Ведь стволовые клетки есть во всех органах, даже в мозге.
– Долгое время руководствовались концепцией о том, что нервные клетки во взрослом организме не образуются и мы постепенно исчерпываем тот запас, который сформировался при эмбриональном развитии. Например, болезнь Альцгеймера как раз связана с деградацией нейронов. Эта болезнь считалась неизлечимой. После того как больше тридцати лет назад был открыт нейрогенез человека, то есть образование стволовых клеток во взрослой нервной ткани, концепция изменилась. Сейчас мы знаем, что нервные клетки могут восстанавливаться. Григорий, вы изучаете нейрогенез во взрослом и стареющем мозге. Можно ли подобрать лечение, которое заставит нейроны восстанавливаться? Какие есть пути?
Г.Е.: У взрослого человека нейрогенез – рождение новых нейронов – происходит лишь в нескольких областях мозга, но эти области особенно важны. Например, новые нейроны образуются в гиппокампе – области, которая отвечает за память и эмоциональное состояние. Оказывается, что при болезни Альцгеймера уже имеющиеся нейроны гиппокампа особенно чувствительны и гибнут первыми, а производство новых нейронов, которые могли бы заменить погибшие, сильно подавляется. Вместе это приводит к резкому уменьшению числа работающих нейронов гиппокампа и, как следствие, к ухудшению памяти, развитию депрессии, снижению способности радоваться и сопереживать. Поскольку понятно, что причина этих изменений связана, в числе прочего, с недостатком нейронов в гиппокампе, то понятно и то, что проблему можно попробовать решить или хотя бы замедлить ее развитие, исправив процесс нейрогенеза. А для этого существуют два возможных пути. Один, и им занимается наша лаборатория, – это подстегнуть образование новых нейронов из оставшихся в мозге стволовых клеток. Этому есть несколько возможных решений. Например, многие исследования показали, что, как ни странно, физические упражнения и новые впечатления заставляют стволовые клетки мозга активнее размножаться. Хотя большинство таких результатов получено на животных, но появляется уверенность, что это подходит и человеку. Решение простое и доступное каждому человеку – больше двигаться и узнавать новое. Так что изречение "в здоровом теле – здоровый дух" приобретает сейчас научную основу.
Второй путь, которым можно попробовать воспользоваться, – это клеточная медицина. Можно попробовать подсадить стволовые клетки или нейроны в поврежденные области мозга в надежде, что здоровые донорские клетки будут заменять и вытеснять больные или уже погибшие клетки реципиента. Правда, тут нужно учитывать, что помимо прямого ожидаемого эффекта может существовать еще и побочный положительный эффект. Он состоит в том, что при пересадке стволовых клеток происходит общая физиологическая реакция организма, которая иногда может приводить к ощутимому прогрессу, пусть и временному. Например, в ходе эксперимента крысе пересаживали клетки дрозофилы, и крыса становилась активнее и сообразительней. Но, конечно, не потому, что клетки дрозофилы прижились, – это результат того самого побочного физиологического эффекта, и мы не можем пока что объяснить его механизм.
– Григорий, а для каких заболеваний нервных тканей клеточные технологии кажутся вам перспективными?
Г.Е.: Например, огромные усилия прилагаются к тому, чтобы облегчить симптомы болезни Паркинсона, при которой умирает один конкретный тип нейронов. Поэтому есть много попыток подсадить в мозг или уже готовые нейроны этого типа, или стволовые клетки, которые могли бы порождать такие нейроны. Правда, когда дело касается реальных пациентов, то пока здесь не так много успехов – клетки или не приживаются, или не превращаются в нужный тип нейронов, или начинают работать так активно, что это только обостряет болезнь. Но прогресс в этом направлении постоянно происходит, пусть и мелкими шажками.
Еще одно очень привлекательное направление для клеточной терапии – лечение деградации макулы. Макула – это центральная часть глазного дна, сетчатки. Она расположена напротив хрусталика и ответственна за центральное зрение и его четкость. Очень часто с возрастом нейроны макулы умирают или ухудшают свою работу. В этом случае человек теряет центральное зрение и чтение и другая тонкая работа становятся сильно затруднены или даже невозможны. При этом самая критическая для четкого зрения область макулы содержит всего от нескольких десятков тысяч до сотен тысяч нейронов. Для сравнения – мозг содержит сотни миллиардов нейронов. Поэтому прилагается много усилий, чтобы ввести в макулу нейроны и стволовые клетки в надежде, что даже частичное восстановление макулы может приостановить потерю зрения.
– Ярослав, а какие еще заболевания можно лечить при помощи стволовых клеток?
Я.И.: При помощи стволовых клеток лечатся многие заболевания крови, некоторые ортопедические заболевания и болезни глаз, кроме того, стволовые клетки применяются при восстановлении после инфаркта миокарда. И для первого, и для второго случая методики уже разработаны. Помимо этого стволовыми клетками пробуют лечить редкие, а также неизлечимые заболевания, при которых классическая терапия не работает и обычные фармакологические препараты не справляются. А с недавнего времени клеточные технологии пробуют как инструменты для борьбы со старением организма.
– Во всех этих случаях клеточная медицина использует донорские стволовые клетки. При этом донорскую кровь можно взять у взрослого донора, а можно воспользоваться пуповинной кровью. Ярослав, какие преимущества имеет донорская пуповинная кровь?
Я.И.: Концепция использования донорской пуповинной крови возникла в 1988 году, когда пятилетнему американскому мальчику Мэттью Фарроу, страдавшему от тяжелого неизлечимого наследственного заболевания, анемии Франкони, трансплантировали пуповинную кровь его новорожденной сестры. В результате мальчик полностью излечился, сейчас это взрослый мужчина, у которого есть своя семья и дети. А специалисты начали с этого момента совершенствовать методику внедрения стволовых клеток пуповинной крови пациенту и расширять диапазон применения этого метода в отношении тяжелых заболеваний.
Пуповинная кровь состоит в основном из гемопоэтических стволовых клеток. Хотя в ней также содержатся и некоторые другие типы стволовых клеток. Клетки пуповинной крови имеют больше шансов прижиться в чужом организме, чем клетки взрослого человека. Дело в том, что взрослый организм хорошо подготовлен к встрече с чужеродными клетками. Он их воспринимает как потенциального врага и старается уничтожить. Это называется иммунным ответом. Иммунный ответ защищает нас от различных инфекций. Но при трансплантации в 80% случаев трансплантированные клетки от взрослого донора атакуют клетки хозяина. В худшем случае такая реакция может привести к смерти. А иммунный ответ клеток пуповинной крови намного ниже, чем у клеток взрослого организма, потому что ребенок еще ничем не болел, а от организма матери был защищен плацентой, и его иммунитет еще не развился. Следовательно, высока вероятность того, что трансплантация пуповинной крови обойдется без тяжелых последствий.
– Существуют банки пуповинной крови. Значит, идея создания банков родилась еще в 1988 году после излечения Мэттью Фарроу?
Я.И.: Создание банков пуповинной крови началось в 1992 году. Первый такой банк был создан на базе Нью-Йоркского центра крови. Сейчас в мире существует около 550 банков пуповиной крови. Уже тогда банки разделялись на публичные и семейные. В частных банках родители сохраняют пуповинную кровь своего новорожденного ребенка как генетический резерв, обеспечивая его некой "биологической страховкой" на всю его жизнь. Это означает, что в случае необходимости, например, если обладатель этих стволовых клеток в какой-то момент своей жизни встретится с серьезным заболеванием, которое можно вылечить путем трансплантации стволовых клеток, то он сможет воспользоваться своим собственным генетическим резервом. Стволовые клетки пуповинной крови обладают генетическим потенциалом, который был дан природой и остался неизмененным и свободным от последующих мутаций, а мутации в любом организме происходят непрерывно, и какие-то из них могут оказаться губительными. Кроме того, стволовые клетки одного члена семьи с высокой вероятностью могут подойти и его родственникам: для братьев и сестер вероятность совпадения составляет 25%, для родителей – 10% вероятности, для людей третьей степени родства – 2–3%. В нашей практике был случай, когда пуповинная кровь новорожденной девочки помогла ее сестре встать на ноги после тяжелой травмы.
Речь идет о девочке из Хмельницкой области (Украина), пережившей в возрасте 2 лет церебральную терапию. Спустя несколько лет родители девочки решили провести экспериментальную терапию – вливание пуповинной крови ее сестры. По свидетельству родителей, сразу же после этой терапии состояние девочки стало быстро улучшаться. Вот что рассказала Радио Свобода мама девочки Наталья:
– Я была на седьмом месяце беременности, когда моя двухлетняя дочь София провалилась под лед. У нее остановилось дыхание и отказало сердце. В реанимации сердцебиение восстановили, через некоторое время восстановили и дыхательную функцию, но сказали, что большего сделать не могут, потому что мозг умер. София ни на что не реагировала, кормили ее через зонд. После того, как я родила вторую дочь, мы с мужем решили, что заберем Софию домой. Я врач, поэтому смогла освоить методики ухода. Пуповинную кровь новорожденной дочери мы сохранили, хотя тогда планов на эту кровь у нас не было. А через несколько месяцев нам позвонили и сказали, что в Донецке одна из клиник осуществляет переливание пуповинной крови в рамках украинско-немецкой программы клинических исследований. Мы проверили, подходит ли Софии пуповинная кровь ее сестрички, и к счастью, она оказалась совместимой. Софии перелили эту кровь, и буквально через неделю мы увидели улучшение в ее общем состоянии: пища стала перевариваться, кожа порозовела, отступили бесконечно мучившие ее инфекции. Одним словом, случилось чудо. А после повторного переливания ее организм укрепился настолько, что мы смогли приступить к реабилитационным программам. Сейчас Софии тринадцать лет. Она ходит в обычную школу, справляется со школьной программой. Мы счастливы. Радио Свобода не удалось найти научных исследований, которые бы однозначно подтвердили, что в данном случае эффективной оказалась именно терапия стволовыми клетками. Мы подчеркиваем, что терапия стволовыми клетками в большинстве случаев является экспериментальным и потенциально очень опасным для здоровья методом, который не должен применяться без решения лечащего врача.
– Сохранение стволовых клеток пуповинной крови в частном банке – это платная услуга. Далеко не каждая семья принимает решение сохранить пуповинную кровь своего малыша.
Я.И.: Если семья не хочет этой услугой воспользоваться, то родители новорожденного могут пожертвовать его пуповинную кровь в публичный банк для донорских целей. При этом следует понимать, что пуповинная кровь – это "биологический мусор", который, если не будет пожертвован банку, подлежит уничтожению. Сейчас в публичных банках всего мира в совокупности сохранено порядка 800 тысяч образцов.
– Помимо использования донорских или – в случае сохранения собственной пуповинной крови – собственных здоровых стволовых клеток, в клеточной медицине обозначился еще один подход, еще более инженерный. У пациента берут его собственные клетки, превращают их в стволовые и ему же их подсаживают.
Я.И.: Технология называется "получение индуцированных плюрипотентных клеток", то есть клетки превращают в стволовые клетки "первого порядка". Этот метод был разработан японским ученым Синьей Яманакой, который в 2012 году получил за него Нобелевскую премию. Эта методика дает возможность перепрограммировать клетки организма и возвращать их в эмбриональное состояние, а затем превращать в клетки, необходимые для организма. Пока что это очень дорогая технология, находящаяся в стадии разработки. Производство одной линии таких клеток стоит в среднем приблизительно 50 тысяч евро. Например, в Европейском банке индуцированных клеток на сегодняшний день имеется всего лишь 316 линий индуцированных клеток. И это результат работы семи последних лет, притом что японцы охотно делятся своими наработками.
– В настоящий момент клеточная медицина всё еще не стала массовой. Наверняка в этой области есть серьезные проблемы, которые до сих пор не решены.
Я.И.: Если говорить об использовании пуповинной крови, то самая большая проблема – это то, что ее слишком мало. В пуповине содержится небольшое количество крови, и, соответственно, этот метод хорошо подходит в тех случаях, когда можно обойтись небольшим количеством клеток. Иначе уходит много времени на то, чтобы вырастить в лаборатории достаточное количество клеток для пересадки.
Г.Е.: Действительно, именно малое количество требуемых стволовых клеток часто является серьезным сдерживающим фактором. Теоретически из стволовых клеток можно вырастить любой орган или заменить поврежденные клетки этого органа. Но в реальности на сегодня есть пределы и тому, чтобы размножить очень много клеток, и тому, чтобы заставить их правильно работать. Представьте, если мы пробуем восстановить печень – а это огромный объем клеток, порядка 300 миллиардов, то как долго будет идти процесс замены больных клеток на здоровые. Поэтому пример с дегенерацией макулы особенно привлекателен не только потому, что зрение – это важнейшая нить, связывающая человека с миром, но и потому, что, возможно, даже несколько десятков тысяч правильно работающих клеток могут изменить жизнь миллионов людей к лучшему, особенно в старости.
–А какие опасности и риски связаны с клеточной терапией? Я не имею в виду откровенных авантюристов, когда врач или ученый вполне сознательно идет на преступление, подтасовывая факты. Такого рода вещи маргинальны, но, к сожалению, они существуют и в традиционной медицине тоже.
Г.Е.: Прежде всего всегда есть опасность, что донорские клетки могут не прижиться в организме реципиента или же прижиться, но работать плохо или бесконтрольно, без тормозов, так что лечение становится хуже самой болезни. Кроме того, нужно помнить, что даже идеально подобранные привнесенные клетки могут вызвать иммунный ответ, направленный на избавление от этих клеток.
Есть еще одна серьезная опасность – это возможность развития раковых опухолей. Может случиться так, что среди выбранных для трансплантации клеток окажутся такие, которые могут превратиться в раковые. Заранее это предугадать практически невозможно, так как этот потенциал не всегда можно распознать. Кроме того, неуправляемый рост клеток зависит не только от самих клеток, а также от иммунной системы, которая должна устранять неправильные клетки, но и от той среды, так называемой ниши, в которую эти клетки попали. Одна ниша может сдерживать раковый потенциал попавшей туда чужеродной клетки, а другая, хоть и похожая, будет его стимулировать.
На сегодняшний день есть еще один плохо прогнозируемый фактор, который меня очень беспокоит. Это клональность трансплантированных клеток. В процессе культивации неизбежно появляются клетки, которые или делятся лучше других, или обладают какими-то другими свойствами, помогающими им выжить. И мы невольно селектируем такие клетки: если какая-то клетка размножается всего на 10% быстрее, то через несколько поколений ее потомки, ее клон, будут преобладать над остальными. В результате такой непроизвольной селекции мы отбираем какие-то признаки, которые могут оказаться полезными, но могут быть и вредными.
– А помимо сложности методик что еще сдерживает развитие клеточных технологий?
Я.И.: Как ни странно, это неразвитая юридическая база. Когда речь идет не о стандартном лечении, а об экспериментальном, то оно должно не противоречить законодательству. Поэтому страны с более гибким в этом отношении законодательством имеют огромное преимущество в развитии клеточных технологий. Безусловным лидером на сегодняшний день является Япония, а если говорить о Европе – то это Украина. В Японии благодаря гибкому законодательству сейчас применяется порядка 3000 методик, основанных на клеточной терапии. Зачастую пациенты, вылечившиеся от тяжелых заболеваний в результате применения клеточной терапии в порядке эксперимента, становятся яростными пропагандистами этих методов, как это случилось, например, с Тимоти Рэем Брауном, который всячески рекламирует эти методы и создал фонд для развития клеточных технологий.
– Можно ли представить себе, что клеточные технологии со временем вытеснят какие-то области фармакологической медицины? И в будущем мы будем обращаться к врачам за клетками, а не за таблетками?
Я.И.: Да, конечно. Фармацевтическая индустрия вполне может переключиться на этот метод. Пока что рутинное использование клеточных технологий для терапии – это очень дорогое удовольствие. Но по мере совершенствования методик получения и выращивания стволовых клеток стоимость лечения с использованием клеточных технологий будет уменьшаться.
С этой точки зрения хорошим примером является секвенирование ДНК, то есть расшифровка генома. Еще двадцать лет назад это была очень новая и дорогая методика. Стиву Джобсу эта процедура обошлась в 270 тысяч долларов, а сегодня она стоит на три порядка меньше. Вполне возможно, что и клеточные линии будут стоить через несколько лет десятки долларов, а не сотни тысяч, как сейчас. И тогда лечащие врачи будут вполне стандартно обращаться к этим методам, а органы для трансплантации будут печататься в районных отделениях больниц.
Г.Е.: А занимаясь спортом и постоянно стремясь узнать новое, вы помогаете стволовым нервным клеткам размножаться и, возможно, сами осуществляете профилактику тяжелых заболеваний мозга.
