В мире прямо сейчас исследуются десятки потенциальных препаратов против коронавирусной инфекции COVID-19. Некоторые из них уже продемонстрировали свою эффективность, правда, лишь в единичных случаях или в очень ограниченных клинических исследованиях.
Большая часть этих препаратов была ранее создана для борьбы с другими болезнями – гриппом, вирусом Эболы, ВИЧ и малярией, не про все из них ученые понимают, почему эти лекарства оказываются или могут оказаться эффективными против SARS-CoV-2, но главное, прежде чем эти терапии смогут массово применяться, они должны пройти через ряд полноценных клинических исследований. Клинические исследования (двойные слепые, рандомизированные, на больших выборках) важны не только для изучения фактической эффективности лекарства, но и для определения их вредных побочных свойств.
Любой действенный препарат влияет на биохимические процессы живого организма, а значит, приносит не только пользу, но и вред: определение баланса пользы и вреда – основная задача клинических исследований. Лишь немногие лекарства, которые выглядят многообещающими на маленьких выборках или для отдельных пациентов, в итоге преодолевают все барьеры проверок. Для попадания на рынок противоинфекционные препараты как правило проходят три обязательные фазы исследований, и даже из тех, что успешно прошли две фазы, три четверти лекарств (по данным исследования Biotechnology Industry Organization, 2009–2015 годы) так и не попадают в медицинскую практику. Те препараты, которые сейчас рассматриваются как перспективные в лечении коронавирусной инфекции, пока не прошли даже полноценную первую фазу.
Здание штаб-квартиры ВОЗ в Женеве, Швейцария
Хорошие новости заключаются в том, что в обычной ситуации разработчик лекарства, как правило фармацевтическая компания, может отказаться от дальнейшего изучения лекарства по финансовым соображениям: клинические исследования стоят дорого, а если есть сомнения в окончательном успехе, проект лучше похоронить, пока в него не вложено слишком много денег. В условиях пандемии, можно надеяться, этого не произойдет: в минувшую пятницу, 20 марта, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о запуске глобального проекта SOLIDARITY ("Солидарность") – общемирового исследования наиболее многообещающих препаратов от COVID-19, в котором примут участие тысячи пациентов из десятков стран. В любом случае, прежде чем какое-то из этих лекарств будет одобрено для массового применения, пройдут месяцы.
Радио Свобода рассказывает об основных претендентах на роль лекарства от COVID-19. Мы подчеркиваем, что все перечисленные препараты пока недостаточно изучены как в отношении эффективности, так и в отношении побочных эффектов, их использование без назначения врача может привести к тяжелым последствиям.
Ремдезивир, Gilead Scienсes, США. Неудачное лекарство от Эболы, разработанное при участии американских военных. Помогло нескольким тяжелым пациентам с COVID-19, но эффективность при массовом применении мало изучена. Рассматривается как один из наиболее перспективных препаратов.
Препарат разрабатывался совместно компанией Gilead Sciences и Институтом инфекционных заболеваний армии США как средство против вируса Эболы и аналогичных вирусов. Осенью 2015 года, на пике общемировой вспышки этой инфекции, было объявлено об эффективности ремдезивира у резус-макак, впрочем, несмотря на ускоренные клинические исследования, препарат так и не успел пройти регистрацию в качестве лекарственного средства. В 2019 году во время очередной вспышки Эболы в Демократической Республике Конго, ремдезивир не продемонстрировал заметной эффективности (в отличие от некоторых других препаратов, которые тестировались одновременно с ним). Но вот принцип действия ремдезивира (останавливает размножение вирусов, ингибируя РНК-зависимую РНК-полимеразу) делает его претендентом на действенное лекарство от других вирусных инфекций, в том числе коронавирусов, таких как атипичная пневмония, MERS и теперь COVID-19.
В лаборатории USAMRIID (United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases), где тестировался ремдезивир
Первый пациент с официально выявленным коронавирусом в США, молодой человек из штата Вашингтон, получил курс ремдезивира, и уже на следующий день его состояние улучшилось. Еще один пациент в Калифорнии также поправился после лечения ремдезивиром, хотя врачи считали его состояние безнадежным. 18 марта препарат помог 79-летнему пациенту в итальянской Генуе.
Впрочем, специалисты подчеркивают, что несколько случаев удачного лечения ремдезивиром не означают, что он окажется эффективным при массовом применении, кроме того, его побочные эффекты пока мало изучены.
Компания Gilead Sciences, владеющая патентом на препарат, предоставляла ремдезивир врачам США, Китая, Японии и некоторых стран Европы для лечения наиболее тяжелых пациентов. Однако 22 марта компания заявила, что не справляется со все возрастающим спросом и временно прекращает принимать новые заявки для того, чтобы сконцентрироваться на уже полученных запросах – исключение будет делаться для беременных женщин и людей до 18 лет с тяжелыми симптомами.
Ремдезивир вошел в число лекарств, которые будут исследоваться ВОЗ в рамках проекта SOLIDARITY, независимо от этого препарат тестируется в пяти крупных клинических исследованиях, первые результаты которых должны быть получены уже в начале апреля.
Фавипиравир (торговое название "Авиган"), Fujifilm, Япония. Несостоявшийся из-за тяжелых побочных эффектов японский "убийца "Тамифлю" при лечении гриппа. Рассматривается как перспективный вариант лекарства от COVID-19 в Китае, но в Японии к нему относятся с осторожностью.
Это лекарство разрабатывалось японской компанией Toyama Chemical (входит в группу Fujifilm) как средство от гриппа и других РНК-содержащих вирусов. Изначально создатели надеялись, что препарат сможет потеснить с рынка "Тамифлю", одно из немногих лекарств с доказанной (хотя и довольно небольшой) эффективностью против гриппа, однако у фавипиравира были обнаружены тяжелые побочные эффекты – он способен проникать в сперму и приводит к нарушениям при развитии плода. Кроме того, исследования показали, что фавипиравир имеет низкую эффективность в клетках дыхательных путей. В итоге "Авиган" был рекомендован в Японии только как лекарство резерва на случай серьезных эпидемий гриппа.
В одном из уханьских госпиталей
В начале 2020 года китайские врачи провели ограниченное исследование эффективности фавипиравира при лечении коронавирусной инфекции. Испытания, проведенные на примерно 200 пациентах больниц в Ухане и Шеньчжене, продемонстрировали, если верить китайским исследователям, ускорение выздоровления (в среднем 4 дня вместо 11 дней в контрольной группе) и снижение необходимости в поддержке дыхания. Китайские власти заявили, что лекарство оказалось безопасным и хорошо переносится пациентами. На фоне этих сообщений стоимость акций Fujifilm выросла на 15 процентов, однако в Японии и Южной Корее относятся к данным китайских врачей с осторожностью, а результаты собственных исследований в Японии ожидают получить не ранее чем через несколько месяцев. Корейские власти пока отказались от импорта "Авигана" из-за недостаточной изученности препарата. Китайская фармацевтическая компания Zhejiang Hisun (с 2016 года производила и продавала в Китае "Авиган" как средство от гриппа по лицензии, полученной от Fujifilm) по требованию властей КНР собирается наладить собственное производство аналога фавипиравира. Собственный дженерик планируют производить и в Индии.
Фавипиравир не включен в список препаратов, которые будут исследованы в рамках проекта ВОЗ SOLIDARITY. Клинические исследования лекарства как средства от коронавируса продолжаются в Японии и Китае, китайские исследователи ожидают получить результаты исследования второй фазы в апреле. В Fujifilm заявили, что изучают возможность увеличить производство препарата для того, чтобы удовлетворить растущие запросы.
Хлорохин и гидроксихлорохин. Старый противомалярийный препарат, разрекламированный как лекарство против COVID-19 Дональдом Трампом. Скорее всего, поспешно.
С легкой руки президента США Дональда Трампа комбинация противомалярийного препарата гидроксихлорохина с антибиотиком азитромицином стала рассматриваться чуть ли не как главная надежда человечества при лечении коронавирусной инфекции.
"ГИДРОКСИХЛОРИН И АЗИТРОМИЦИН, принимаемые вместе, имеют реальный шанс стать одним из крупнейших поворотных моментов в истории медицины", – написал американский президент в твиттере в субботу, 21 марта. Дональд Трамп сослался на небольшое исследование, проведенное во Франции всего на 36 пациентах, и специалисты считают, что президент, к сожалению, мог поторопиться с выводами.
Хлорохин был разработан как средство от малярии в 1934 году и входит в список важнейших лекарственных средств, который ведет Всемирная организация здравоохранения. Гидроксихлорин (также входит в этот перечень) – одна из производных хлорохина, обладающая менее тяжелыми побочными эффектами, список которых все равно велик: от диареи, рвоты и риска для развития плода при беременности до проблем с сердцем.
Препараты в основном используются при лечении паразитарных инфекций, таких как малярия и амёбиаз, применяют их также при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Недавнее китайское исследование показало, что гидроксихлорин останавливает размножение вируса SARS-CoV-2, правда, в пробирке и при высокой дозе препарата. В Китае начались клинические исследования, ученые заявили о первых успехах при лечении группы из 100 пациентов, однако не продемонстрировали конкретных данных. Всего подобных испытаний в Китае прошло уже больше двух десятков, и их результаты в ВОЗ оценивают как противоречивые. Ранее хлорохин и его производные уже пытались применять против других вирусов, например вируса, вызывающего лихорадку Денге, и тогда препараты точно так же показывали себя эффективными в пробирке, но при попытках лечить зараженных животных приносили больше вреда, чем пользы.
Оптимизм Дональда Трампа основан на проведенном во Франции клиническом исследовании: несколько пациентов с коронавирусной инфекцией в Марселе получали лечение либо гидроксихлорохином, либо его комбинацией с антибиотиком азитромицином, их состояние сравнивалось с состоянием инфицированных COVID-19 пациентов в нескольких других госпиталях. В результате у тех, кто получал комбинацию из двух препаратов (таких было всего 6 человек), количество вируса в крови снижалось быстрее всех, относительно хорошую динамику показали и пациенты, получавшие только гидроксихлорохин. Для того чтобы делать далеко идущие выводы, объем выборки слишком мал, а дизайн исследования не совершенен: пока нельзя сказать, смогут ли препараты помочь тяжелым пациентам, насколько эффективность лекарств перевешивает опасность побочных эффектов и так далее.
Теперь необходимы более крупные клинические исследования, их проводят в Китае и собираются начать в США; хлорохин включен ВОЗ в программу SOLIDARITY, впрочем, сделано это не столько из-за особых надежд на его эффективность, столько потому, что "лекарство привлекло очень большой общественный интерес".
Лопинавир/ритонавир (торговая марка Kaletra). Лекарство от ВИЧ, на которое рассчитывали по умолчанию. Пока не работает.
Эта комбинация препаратов еще в 2000 году была зарегистрирована в США как средство при лечении ВИЧ. Лопинавир ингибирует протеазу-ВИЧ-1 – фермент, играющий большую роль в жизненном цикле вируса иммунодефицита, а ритонавир, еще один ингибитор протеазы, является второстепенной составляющей терапии, замедляя разложение лопинавира в организме.
Один из кандидатов на роль лекарства от коронавируса – препарат, применяемый для терапии ВИЧ
Было замечено, что комбинация этих веществ может аналогичным образом ингибировать и протеазы других вирусов, в частности коронавирусов. Лопинавир с ритонавиром тестировали при лечении пациентов с атипичной пневмонией и MERS, впрочем, их эффективность доказана так и не была. Тем не менее, эти результаты поставили препараты в число кандидатов на лечение нового коронавируса SARS-CoV-2 и соответствующие клинические исследования были проведены в Ухане вскоре после начала эпидемии. Группа из 199 пациентов получала по две таблетки препаратов дважды в день, их состояние сравнивалось с пациентами, которые получали обычный уход. К сожалению, больные из первой группы не показали заметных улучшений по сравнению с пациентами из второй. Впрочем, авторы работы подчеркивают, что среди участников исследования было много пациентов в очень тяжелом состоянии, все еще сохраняется надежда, что комбинация лопинавира и ритонавира окажется эффективной на более ранних этапах инфекции.
Несмотря на то что комбинация лопинавира с ритонавиром пока не имеет доказанной эффективности при лечении COVID-19, этот препарат еще в начале февраля попадал во временные методические рекомендации российского Минздрава, видимо, авансом.
Несмотря на отрицательный результат проведенного в Ухане исследования, ВОЗ включила "Калетру" в список препаратов, которые будут тестироваться по глобальной программе SOLIDARITY (как отдельно, так в и сочетании с интерфероном бета).
Антитела: класс терапий с большим потенциалом, который требует много времени на разработку, к тому же сложен и дорог в производстве.
Еще один класс исследуемых терапий основан на использовании антител – особых белков, которые синтезируются в плазме крови в ответ на попадание в нее вредоносного агента, в частности вируса. Антитела, как естественного происхождения, так и синтетические, могут стать своего рода "пересаженным иммунитетом" к вирусу. Работа над терапиями этого класса активно идет: исследуется возможность использовать плазму крови уже переболевшего COVID-19 человека или создать "коктейль" из наиболее эффективных к вирусу SARS-CoV-2 антител.
Эпидемия Эболы 2013–2016 годов позволила отработать некоторые методы создания новых противовирусных лекарств
У этих подходов есть свои преимущества по сравнению с антивирусными препаратами, но разработка основанной на антителах терапии может занять много времени. Так, препарат ZMapp против Эболы так и не успели до конца протестировать, прежде чем эпидемия закончилась. Впрочем, другую терапию, основанную на антителах, REGN-EB3, во время вспышки Эболы все же успели использовать, и она помогала вдвое снижать вероятность летального исхода.
Еще одна потенциальная проблема терапии с использованием антител – она может оказаться значительно более дорогой по сравнению с препаратами других классов, а производство лекарства настолько трудоемко, что им вряд ли удастся быстро обеспечить всех нуждающихся.
Заключение
Всего в настоящий момент на разных стадиях исследования находится более 20 потенциальных препаратов против COVID-19, об эффективности некоторых из них, вероятно, можно будет достаточно уверенно судить уже в апреле. В то же время по многим причинам найти лекарство против вирусной инфекции очень сложно: примером тому служит обычный грипп, действенных препаратов против которого, по большому счету, до сих пор не существует. Даже если лекарство от коронавируса будет найдено, на это уйдут еще месяцы, оно будет помогать не всем, а его побочные эффекты будут существенны. В борьбе с пандемией COVID-19 человечеству придется полагаться на собственный иммунитет и карантинные меры, а также надеяться на успехи в разработке вакцины.